Lehrbuch Lyme-Borreliose

22.4

Seronegativität bei LB

Im Frühstadium entwickeln sich Antikörper gegen Bb oft nur zögerlich, in einem Teil der Fälle bleibt die Serokonversion vollständig aus. Nach 2 bis 6 Wochen ist mit Seropositivität bei gut 60% der Fälle zu rechnen [1-6]. Liegt im Frühstadium ein Erythema migrans (EM) vor, ist die serologische Untersuchung von nachrangiger Bedeutung, da das Erythema migrans für sich alleine bereits die Lyme-Borreliose beweist. Dennoch ist es sinnvoll, möglichst frühzeitig eine serologische Untersuchung durchzuführen, um anhand eines solchen Ausgangswertes die Dynamik der Serokonversion zu verfolgen. Daraus ergeben sich nicht selten weitere Hinweise auf die neu aufgetretene Infektion und deren Zeitpunkt. Da ein Erythema migrans nur in 50% der Fälle im Frühstadium vorliegt, sind insbesondere bei Fehlen eines EM frühzeitige serologische Analyse und nachfolgende Beobachtung der Antikörper-Entwicklung von Bedeutung. Ähnliches gilt auch bei atypischen EM und generell bei Zeckenstich mit nachfolgenden Hautveränderungen, die durch Blick-Diagnose nicht eindeutig einem Erythema migrans zugeordnet werden können. Insbesondere bei Ansprüchen gegenüber Versicherungen (insbesondere Unfallversicherungen) und im Rahmen von Ansprüchen wegen ärztlichen Behandlungsfehlers sind serologische Untersuchungen im Frühstadium wichtig.


Wegen der zögerlichen oder gar fehlenden Serokonversion nach Infektion mit Bb gilt grundsätzlich, dass Seronegativität im Frühstadium die neu aufgetretene Lyme-Borreliose nicht ausschließt.

Das Problem der Seronegativität betrifft jedoch im Wesentlichen das Spätstadium (Stadium III). Seronegativität, d.h. das Fehlen von Antikörpern, ist bei der Lyme-Borreliose im Stadium III ein häufiges Vorkommnis und wurde in zahlreichen Publikationen nachgewiesen. Seronegativität liegt durchschnittlich bei 50% der Fälle vor [7-25].

Nach den Kriterien der CDC (Centers for Disease Controll  and Prevention (vgl. Kap. 21.16)) wird für das Vorliegen einer Lyme-Borreliose im Spätstadium Seropositivität gefordert. Allerdings weisen die CDC darauf hin, dass dieser Grundsatz nur für den wissenschaftlichen Bereich gilt, d.h. es sollten bei der Lyme-Borreliose nur Publikationen einbezogen werden, in denen die Patienten Antikörper aufweisen. Es wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass diese Regelung nicht für den klinischen Bereich gilt. Bei Beachtung dieser CDC-Kriterien ist es aufgrund des Einschlusskriteriums „Seropositivität“ folglich ausgeschlossen, die Häufigkeit der Seronegativität bzw. Seropositivität bei LB-Patienten zu beurteilen.

Ein pathologischer serologischer Befund im Stadium III ist lediglich Hinweis auf die stattgehabte Infektion, lässt jedoch keine Aussage zu Existenz und Ausmaß der Krankheit (Lyme-Borreliose) zu. Grundsätzlich kann der serologische Befund die Krankheit (Lyme-Borreliose) weder beweisen noch ausschließen.


Einige der wesentlichen Publikationen zur Seronegativität bei Lyme-Borreliose Stadium III sind in Tab. 22.10 zusammengestellt. Zudem wird hinter dem Literaturverzeichnis eine Literaturübersicht über die wesentlichen Publikationen zur Problematik Seronegativität bei LB epikritisch angefügt.

Tab. 22.10

Seronegativität bei LB, Literaturübersicht

Im Folgenden werden die wesentlichen Studien zur Seronegativität bei der Lyme-Borreliose zusammengestellt. Verständlicherweise können sich solche Studien nicht auf die CDC-Kriterien stützen, da diese Seropositivität als Voraussetzung (Einschlusskriterium) enthalten.


Two controlled trials of antibiotic treatment in patients with persistent symptoms and a history of Lyme disease.

Klempner MS, Linden T, Evans J, Schmid CH, Johnson GM, Trevino RP,  Norton DM, Levy L, Wall D, McCall J, Kosinski M, Weinstein A. N Engl J Med 2001; 345(2):85-87.

129 Patienten. 78 IgG seropositiv, 51 seronegativ. Bei den seronegativen Patienten wurde als Einschlusskriterium ein Erythema migrans gefordert, das durch einen erfahrenen Arzt diagnostiziert worden war. – Ursprünglich sollte die Studie 260 Patienten umfassen, davon 194 seropositiv und 66 seronegativ. Einschlusskriterien stützten sich auf den anamnestischen Nachweis folgender Manifestationen: Erythema migrans, multiples Erythema migrans, neurologische oder kardiale Symptome im Frühstadium, Radikuloneuropathie oder Lyme-Arthritis. Zudem musste ärztlich dokumentiert sein, dass zuvor eine antibiotische Behandlung der akuten Lyme-Borreliose nach empfohlenem Schema erfolgte. Bezüglich der Beschwerden galten folgende Einschlusskriterien: Muskelskelettschmerzen, kognitive Störungen, radikuläre Schmerzen, Parästhesien, Dysästhesien. Die Symptome waren oft von einem schweren Fatigue begleitet. Die Beschwerdesymptomatik führte zu einer allgemeinen Funktionsbeeinträchtigung. Die Beschwerdesymptomatik musste innerhalb von sechs Monaten nach Infektionsbeginn aufgetreten sein und eine Dauer von sechs Monaten bis zu zwölf Jahren aufweisen. Ausschlussgründe: Vorausgehende perenterale antibiotische Behandlung für mehr als sechzig Tage, aktuell vorliegende aktive entzündliche Synovitis, positiver PCR (Erregernachweis) im Plasma oder Liquor.

(Anm. d. Verf.: Aus der Arbeit geht die Häufigkeit der Seronegativität nicht eindeutig hervor, allerdings legen die Daten bezüglich der ursprünglich geplanten 260 Patienten nahe, dass die Seronegativität etwa 25 % betrug).


Limitation of serological testing for Lyme borreliosis: Evaluation of ELISA and Western blot in comparison with PCR and culture methods.

Tylewska-Wierzbanowska S, Chmielewski T. Wien Klin Wochenschr 2002; 114/13-14:601-605.

90 Patienten mit klinischen Symptomen einer Lyme-Borreliose wurden serologisch untersucht. Bei dem Gesamtkollektiv zeigte sich Seronegativität bei 42 %, bei Neuroborreliose 50 %, bei Lyme-Arthritis 20 % und bei Erythema migrans 30 %.


Physician Preferences in the Diagnosis and Treatment of Lyme Disease in the United States.

Ziska MH, Donta ST, Demarest FC. Infection 24 1996; 2(82):182-183.

Studie auf der Basis einer Befragung von Ärzten über Patienten mit Lyme-Borreliose in verschiedenen Stadien. Die Ärzte schätzten, dass 25 % der Patienten mit LB seronegativ sind.


Lyme Disease Associated with Fibromyalgia.

Dinerman H, Steere AC. Annals of Internal Medicine 1992; 117:281-285.

287 Patienten mit vorausgegangener Lyme-Borreliose. 8 % Beschwerdesymptomatik vereinbar mit Fibromyalgie. 5 % (der 287-LB-Patienten) wurden in die Studie einbezogen. Seronegativität 20 %.

 


Seronegative Chronic Relapsing Neuroborreliosis.

Lawrence C, Lipton R, Lowy F, Coyle PK. Eur Neurol 1995; 35:113-117.

Einzelfall. Wiederholt Rezidive einer Lyme-Neuroborreliose, jeweils aggressive antibiotische Behandlung, dabei jeweils Herxheimer-Reaktion. Bb-AK waren im Blut und Liquor bei wiederholten Untersuchungen nicht nachweisbar, jedoch Antikörperkomplexe und Erregernachweis sowie Nachweis von Antigenen im Liquor.

 


Immunoblot Interpretation Criteria for Serodiagnosis of Early Lyme Disease.

Engstrom SM, Shoop E, Johnson RC. Journal of Clinical Microbiology 1995; 419-427.

55 Patienten behandelt wegen Lyme-Borreliose im Frühstadium und ärztlich dokumentiertem Erythema migrans. Beobachtung bis zu einem Jahr nach Behandlung. Seronegativität während des gesamten Beobachtungszeitraums 20 %.


Ceftriaxone compared with doxycycline for the treatment of acute disseminated Lyme disease.

Dattwyler RJ, Luft BJ, Kunkel MJ, Finkel MF, Wormser GP, Rush TJ, Grunwaldt E, Agger WA, Franklin M, Oswald D, Cockey L, Maladorno D. The New England Journal of Medicine 1997; 337 (5):289-294).

140 Patienten mit akuter Dissemination einer LB. Nach antibiotischer Behandlung mit Ceftriaxon bzw. Doxycyclin bestanden residuale Symptome bei 27 % bzw. 14 %. Seronegativität bei 29 %. Spätere Konversion 7 %.


Successful Treatment of Lyme Encephalopathy with Intravenous Ceftriaxone.

Logigian EL, Kaplan RF, Steere AC. The Journal of Infectious Diseases 1999; 180:377-83.

18 Patienten mit Lyme-Encephalopathie, die Monate bis Jahre nach klassischen Manifestationen einer Lyme-Krankheit aufgetreten war. Seronegativität bei 17 % der Fälle nach vorausgehender Seropositivität oder Erregernachweis mittels PCR.


The laboratory diagnosis of ocular Lyme borreliosis.

Mikkilä H, Karma A, Viljanen M, Seppälä I. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1999; 237(3):225-30.

Untersuchung an Patienten mit okulärer LB. Bei sieben Patienten mit PCR belegter LB 70 % seronegativ.

 


Survival of Borrelia burgdorferi in antibiotically treated patients with Lyme borreliosis.

Preac-Mursic V, Weber K, Pfister HW, Wilske B, Gross B, Baumann A, Prokop J. Infection 1989; 17(6):355-9.

Persistenz von Bb nach antibiotischer Behandlung ist beschrieben. Antibiotische Behandlung kann die Entwicklung von Antikörpern hemmen. Patienten können an subklinischen oder klinischen Symptomen einer LB leiden, ohne dass Antikörper nachweisbar sind.

 


Kill kinetics of Borrelia burgdorferi and bacterial findings in relation to the treatment of Lyme borreliosis.

Preac-Mursic V, Marget W, Busch U, Pleterski Rigler D, Hagl S. Infection 1996; 24(1):9-16.

Untersuchungen an 20 klinischen Isolaten nach vorausgegangener antibiotischer Behandlung mit verschiedenen Antibiotika. Auch nach adäquater antibiotischer Behandlung ist mit der Persistenz von Bb und klinischen Rückfällen zu rechnen, auch bei Seronegativität.

 


Seronegative Lyme disease. Dissociation of specific T- and B-lymphocyte responses to Borrelia burgdorferi.

Dattwyler RJ, Volkman DJ, Luft BJ, Halperin JJ, Thomas J, Golithly MG. N Engl J Med 1988; 319(22):1441-6.

17 Patienten. Wegen akuter Lyme-Borreliose behandelt mit oralen Antibiotika. Trotzdem Entwicklung einer chronischen Lyme-Borreliose. Bei allen Patienten bestand Seronegativität.


Polymerase chain reaktion detection of Lyme disease: correlation with clinical manifestations and serologic responses.

Mouritsen CL, Wittwer CT, Litwin CM, Yang L, Weis JJ, Martins TB, Jaskowski TD, Hill HR. Am J Cloin Pathol. 1996 May; 105(5):647-54

29 Serumproben. Bb-Serologie positiv (14 IgG + IgM, 9 IgM, 6 IgG), Bb mittels PCR in diesen seropositiven Proben nicht nachweisbar. Dagegen in 10 seronegativen Proben (9 Serumproben, 1 Gelenkerguss-Probe) Erreger mittels PCR nachweisbar. Bezogen auf alle Proben beträgt die Seronegativität 25 %.


Lyme Borreliosis - - the Utility of Improved Real-Time PCR Assay in the Detection of Borrelia burgdorferi Infections.

Bil-Lula I, Matuszek P, Pfeiffer T, Wozniak M. Adv Clin Exp Med 2015; 24(4):663-70.

Untersuchung von 18 Blutproben, in denen Bb mittels PCR nachgewiesen wurde. In diesen Proben ergab sich folgende Häufigkeit in Hinblick auf die Serologie: IgG ELISA 39 %, IgM ELISA 33 %, WB IgG 62 %, WB IgM 25 %, 15 % grenzwertig.

 


Patienten mit Erreger-Direktnachweis bei chronischer Lyme-Borreliose: Klinik, Labordiagnostik, Antibiotika-Therapie und Krankheitsverlauf.


Klemann W, Huismans BD. umwelt-medizin-gesellschaft, 2/2009; 22:132-138.

105 Patienten mit Lyme-Borreliose im Spätstadium. In allen Fällen Sicherung der Diagnose durch Erregernachweis. Seronegativität bei ELISA: IgM 86 %, IgG 52 %, bei Immunoblot IgM 76 %, IgG 34 %.


Azithromycin Compared with Amoxicillin in the Treatment of Erythema migrans. A Double-Blind, Randomized, Controlled Trial.

Luft BJ, Dattwyler RJ, Johnson RC, Luger SW, Bosler EM, Rahn DW, Masters EJ, Grunwaldt E, Gadgil SD. Ann Intern Med 1996; 124:785-791.

217 Patienten mit EM. Behandlung mit Amoxicillin bzw. Azithromycin. Rückfall bei Azithromycin 16 %, bei Amoxicillin 4 %. 57 % der Patienten mit Rückfall waren seronegativ.

 


Lymphoproliferative responses to Borrelia burgdorferi in circumscribed scleroderma.

Breier F, Klade H, Stanek G, Poitschek C, Kirnbauer R, Dorda W, Aberer E. British Journal of Dermatology 1996; 134:285-291.

104 Patienten mit Lyme-Borreliose im Spätstadium. Seronegativität IgG 50 %, IgM 80 %.

 


Persistence of Borrelia burgdorferi in ligamentous tissue from a patient with chronic Lyme borreliosis.

Häupl T, Hahn G, Rittig M, Krause A, Schoerner C, Schönherr U, Kalden JR, Burmester GR. Arthritis & Rheumatism 1993; (36):1621-1626.

Einzelfall. Nachweis von Bb in der Synovialis. Im Krankheitsverlauf Seronegativität.

 


Untersuchungen zur diagnostischen Wertigkeit des Lymphozytentransformationstestes bei Patienten mit Borreliose.

von Baehr V, Liebenthal C, Gaida B, Schmidt F-P, von Baehr R, Volk H-D. J Lab Med 2007; 31(3):149-158.

820 Patienten mit Verdacht auf LB. Seronegativität 45 %.

 

Langzeitbeobachtungen zum Krankheitsbild der Lyme-Borreliose in einem Endemiegebiet: Daten zur Vektorökologie, Epidemiologie, Serologie und Klinik, Therapie und Therapiekontrolle.

Hassler D. Habilitationsschrift 1997, Universität Heidelberg.

166 Patienten mit Symptomen einer Lyme-Borreliose im Spätstadium. Seronegativität ca. 30 %.


The diagnostic accuracy of serological tests for Lyme borreliosis in Europe: a systematic review and meta-analysis.

Leeflang MMG, Ang CW, Berkhout J, Bijlmer HA, Van Bortel W, Brandenburg AH, Van Burgel ND, Van Dam AP, Dessau RB, Fingerle V, Hovius JWR, Jaulhac B, Meijer B, Van Pelt W, Schellekens JFP, Spijker R, Stelma FF, Stanek G, Verduyn-Lunel F, Zeller H, Sprong H. BMC Infectious Diseases 2016; 16:140.

Die Studie stellt eine Literaturrecherche dar, um die diagnostische Wertigkeit der Serologie zu überprüfen. Die Autoren stellen fest, dass eine derartige Bewertung auf der Basis der vorliegenden Literatur nicht möglich ist; die Frage müsse in zukünftigen Studien geklärt werden und zwar im Rahmen klar definierter klinischer Verlaufsbeobachtungen. – Auf der Basis der einbezogenen Literatur beträgt die Seronegativität bei Erythema migrans 50 %, bei Neuroborreliose 77 %, bei unspezifischer Lyme-Borreliose im Spätstadium 73 %.

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