Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld M, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory investigation in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol 2011; 10(1):63-74.
Die Autoimmunencephalitis wurde 2007 entdeckt und zwar im Zusammenhang mit Antikörpern gegen N-methyl-D-Aspertat Rezeptor (NMDAR). Die Krankheit betrifft vorwiegend Kinder und Jugendliche und tritt in Assoziation mit oder ohne Malingnom auf. sie spricht gut auf eine immunsuppressive Behandlung an, jedoch können Rezidive auftreten. Die Krankheit kommt insbesondere auch bei Frauen über 18 Jahre mit einem Ovarial-Teratom vor. Die Immuntherapie erfolgt mit Kortikosteroiden, Immunglobulinen, Plasmapherese, Cyclophosphamid oder Rituximab. Bei 75% der Patienten tritt eine wesentliche Besserung ein, der Rückgang der Symptomatik korreliert mit dem Abfall von Antikörpertiter. Auf der Basis von pharmakologischen und kinetischen Modellen wird angenommen, dass die Antikörper zu einer Läsion des NMDAR führen und somit wahrscheinlich eine pathogenetische Bedeutung haben.
Wingfield T, McHugh C, Vas A, Richardson A, Wilkins E, Bonington A, Varma A. Autoimmune encephalitis: a case series and comprehensive review of the literature. QJM 2011; 104(11):921-31.
Die Autoimmunencephalitis und auch die neoplastische Encephalitis stellen eine medizinische Notfallsituation dar. Umgehende Diagnose und rasch einsetzende immunsuppressive Behandlung sind notwendig und oft effektiv. U.a. ist die Differentialdiagnose gegenüber infektiösen Encephalitiden von Bedeutung.
Hacohen Y, Wright Se, Waters P, Agraval S, Carr L, Cross H, De Sousa C, Devile C, Fallon P, Gupta R, Hedderly T, Hughes E, Kerr T, Lascelles K, Lin JP, Philip S, Pohl K, Prabahkar P, Smith M, Williams R, Clarke A, Hemingway C, Wassmer E, Vincent A, Lim MJ. Paediatric autoimmune encephalopathies: clinical feature, laboratory investigations and outcomes in patients with or without antibodies to known central nervous system autoantigens. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013: 84(7):748-55.
Studie an 48 Kindern mit der Diagnose wahrscheinliche Autoimmunencephalitis. Beschwerden: cerebrale Anfälle (83%), Verhaltensstörungen (63%), Konfusion (50%), Bewegungsstörungen (38%), Halluzinationen (25%). Bei 15% Nachweis einer akuten Infektionskrankheit mit pathologischem Liquor (32%), pathologischem EEG (70%) und pathologischem cMRT (37%). Serumantikörper wurden bei 44% der Patienten nachgewiesen: NMDAR (27%), VGKC-Komplex (15%) und GlyR (2%). Seronegative Patienten wiesen das gleiche klinische Bild auf. 52% der Patienten wurden immunsuppressiv behandelt mit dem Erfolg einer vollkommenen Rückbildung. 28% wurden nicht behandelt. – Kinder und Jugendliche mit wahrscheinlicher Autoimmunencephalitis profitieren von einer rechtzeitigen Immuntherapie. Mit der Entdeckung weiterer Antikörper bei Immunencephalitis ist zu rechnen.
Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, Dessain SK, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R, Lynch DR. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008; 7(12):1091-8.
100 Patienten mit Immunencephalitis (NMDAR-AK). Alle Patienten wiesen psychiatrische Symptome oder kognitive Probleme auf. Cerebrale Anfälle (76%), Bewusstlosigkeit (88%), Dyskinesien (86%), autonome Instabilität (69%), Hypoventilation (66%). 59% der Patienten litten an einem Malignom, meistens Ovar-Teratom. Bei frühzeitiger immunsuppressiver Behandlung war die Prognose günstiger. Bei 75% Beseitigung des Krankheitsbildes, 25% Defizite oder letaler Ausgang. Eine klinische Besserung war mit einer Abnahme der AK-Titer assoziiert. Die Pathogenese der Anti-NMDAR Encephalitis scheint durch die Antikörper vermittelt zu werden.
Florence-Ryan N, Dalmau J. Update on anti-N-methyl-D-aspertase receptor encephalitis in children and adolescents. Curr Opin Pediatr 2010; 22(6):739-44.
Anti-NMDAR Encephalitis oft assoziiert mit ovariellem Teratom. Die Krankheit ist gravierend, spricht jedoch auf eine immunsuppressive Behandlung an. Die Diagnose stützt sich auf klinische Daten und den Nachweis von NMDAR-AK.
Graus F, Titulaer MJ, Balu R, Benseler S, Bien CG, Cellucci T, Cortese I, Dale RC, Gefland JM, Geschwind M, Glaser CA, Honnorat J, Höftberger R, Iizuka T, Irani SR, Lancaster E, Leypoldt F, Prüss H, Rae-Grant A, Reindl M, Rosenfeld MR, Rostásky K, Saiz A, Venkatesan A, Vincent A, Wandinger KP, Waters P, Dalmau J. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol 2016; 15(4):391-404.
Die Encephalitis ist eine schwere entzündliche Erkrankung. Die diagnostischen Kriterien einer Autoimmunencephalitis verlassen sich jedoch zu sehr auf den Nachweis von Antikörpern und die Reaktion auf eine Immuntherapie. Hierdurch kann es zu Verzögerungen in der Diagnose kommen. Zu Beginn der Erkrankung sollte sich die Diagnose daher auf die Differentialdiagnose stützen und ggfs. den Nachweis von Antikörpern mit dem Ziel, zeitnah die Immuntherapie einzuleiten.
Leypoldt F, Buchert R, Kleiter I, Marienhagen J, Gelderblom M, Magnus T, Dalmau J, Gerloff C, Lewerenz J. Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis: distinct pattern of disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83(7):681-6.
6 Patienten mit NMDAR AK-Encephalitis. FDG-PET zeigte frontal und temporal einen Glukosehypermetabolismus, okzipital einen Hypometabolismus. Die Befunde im PET korrelierten mit der klinischen Symptomatik.
Dahm L, Ott C, Steiner J, Stepniak B, Teegen B, Saschenbrecker S, Hammer C, Borowski K, Begemann M, Lemke S, Rentzsch K, Probst C, Martens H, Wienands J, Spalletta G, Weissenborn K, Stöcker W, Ehrenreich H. Seroprevalence of autoantibodies against brain antigens in health and disease. Ann Neurol 2014; 76(1):82-94.
In einer vorausgehenden Studie wurde eine unerwartet hohe Seroprävalenz (NMDAR1 AK) bei Gesunden und neuropsychiatrisch Kranken nachgewiesen und zwar jeweils bei 10% der Probanden in beiden Gruppen. In der vorliegenden Studie wurden Serumproben von 1.703 gesunden Probanden und 2.533 Patienten mit neuropsychiatrischen Erkrankungen (Schizophrenie, affektive Störungen, Hirninfarkt, Parkinson-Krankheit, ALS und Persönlichkeitsstörung) untersucht. Die Seroprävalenz war bei Gesunden und neuropsychiatrisch erkrankten Patienten gleich. Sie betrug jeweils 10%, bei IgG AK jeweils 1%. Eine pathogenetische Bedeutung von Serumantikörpern ist daher in Frage zu stellen.
Vincent A, Bien CG, Irani SR, Waters P. Autoantibodies associated with diseases of the CNS: new developments and future challenges. Lancet Neurol 2011; 10(8):759-72.
Autoimmunerkrankungen des ZNS werfen aufgrund jüngerer Erfahrungen verschiedene Fragen auf: Klassifikation der Erkrankung, Relation zwischen Antikörpern und spezifischen klinischen Krankheitsbildern, relative pathologische Rolle von Serum und intrathekalen Antikörpern, Mechanismus der Antikörperbildung und Entwicklung optimaler Behandlungsstrategien.
Leypoldt F, Titulaer MJ, Aguilar E, Walther J, Bönstrup M, Havemeister S, Teegen B, Lütgehetmann M, Rosenkranz M, Magnus T, Dalmau J. Herpes simplex virus-1 encephalitis can trigger anti-NMDA receptor encephalitis: case report. Neurology 2013; 81(18):1637-9.
Einzefall-Bericht. Herpes simplex Virus-1 Encephalitis kann eine anti-NMDAR auslösen.
Der Einsatz von Rituximab bei der Autoimmunentzündung des ZNS bei Kindern sollte nur bei schwersten lebensbedrohlichen Krankheitszuständen zum Einsatz kommen. In der Studie an 144 Kindern zeigte sich in 87% ein definitiver, wahrscheinlicher oder möglicher therapeutischer Benefit. Bei 12,5% traten zum Teil erhebliche Nebenwirkungen auf.
Nosadini M, Mohammad SS, Ramanathan S, Brilot F, Dale RC. Immune therapy in autoimmune encephalitis: a systematic review. Expert Rev Neurother 2015; 15(12):1391-419.
Bei der Autoimmunencephalitis erfolgt die immunsuppressive Behandlung meistens mit Steroiden, intravenös applizierten Immunglobulinen oder Plasmapherese. In schweren Fällen werden Rituximab, Cyclophosphamid eingesetzt. Die Literatur ist diesbezüglich noch sehr widersprüchlich.
Fukata Y, Lovero KL, Iwanaga T, Watanabe A, Yokoi N, Tabuchi K, Shigemoto R, Nicoll FA, Fukata M. Disruption of LGl1-linked synaptic complex causes abnormal synaptic transmission and epilepsy. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107(8):3799-804.
Im Mäuse-Modell wurde nachgewiesen, dass LGl1 als antieleptogener Ligand gilt, dessen Fehlen im Experiment zu einer letalen Epilepsie führt.
Navarro V, Kas A, Apartis E, Chami L, Rogemond V, Levy P, Psimaras D, Habert MO, Baulac M, Delattre JY, Honnorat J; collaborators. Motor cortex and hippocampus are the two main cortical targets in LGl1-antibody encephalitis. Brain 2016; 139(Pt 4):1079-93.
Eine LGl1-AK Encephalitis führt zu cerebralen Anfällen im Wesentlichen durch Schädigung des motorischen Cortex und des Hippocampus.
van Sonderen A, Thijs RD, Coenders EC, Jiskoot LC, Sanchez E, de Bruijn MA, van Coevorden-Hameete MH, Wirtz PW, Schreurs MW, Sillevis Smitt PA, Titulaer MJ. Anti-LGl1 encephalitis: Clinical syndrome and long-term follow-up. Neurology 2016; 87(14):1449-1456.
Eine anti-Leucin-reiche Gliom-inaktivierte 1 Encephalitis (LGl1-Encephalitis) hat in den Niederlanden eine Inzidenz von 0,83 / Mio. In die Studie wurden 38 Patienten einbezogen. 90% litten an einer limbischen Encephalitis. Die Erkrankung zeigte frühzeitig fokale Anfälle, nachfolgend Gedächtnis-Störungen. Eine frühe immunsuppressive Behandlung ist sehr effektiv, jedoch sind Rezidive nicht ungewöhnlich.
Boronat A, Sabater L, Saiz A, Dalmau J, Graus F. GABA(B) receptor antibodies in limbic encephalitis and anti-GAD-associated neurologic disorders. Neurology 2011; 76(9):795-800.
70 Patienten mit GABA(B)R-AK und dem klinischen Bild einer limbischen Encephalitis. In der Hälfte der Fälle lag eine paraneoplastische Encephalitis vor. Bei einer zweiten Gruppe mit 77 Patienten lag keine limbische Encephalitis, sondern andere neurologische Symptome vor. – GABA(B)R-AK wurden bei 10 / 17 Patienten mit limbischer Encephalitis festgestellt. – GABA(B)R-AK sind die häufigsten Antikörper bei limbischer Encephalitis im Zusammenhang mit einem Kleinzellkarzinom der Lunge. Das Vorkommen von GABA(B)R-AK ist selten und kommt nur in Verbindung mit der paraneuplastischen Encephalitis vor.
Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, Dessain SK, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008; 7(12):1091-1098.
100 Patienten mit Encephalitis und NR1-NR2-Antikörper (Heteromere des NMDA-Rezeptors). Es lagen folgende Häufigkeiten (Prozent) der Krankheitsmanifestationen vor: psychiatrische Symptome und Gedächtnisprobleme 100, cerebrale Anfälle 76, Bewusstseinsstörung oder –verlust 88, Dyskinesien 86, autonome Instabilität 69, Hypoventilation 66. – 59% litten an einem Tumor, üblicherweise an einem Ovarialteratom. Eine frühe Tumorbeseitigung gewöhnlich in Verbindung mit Immuntherapie führte bei 75 Patienten zur weitgehenden Besserung, zum Teil mit leichten Defiziten. 25% der Patienten wiesen schwerwiegende Defizite auf oder starben. Die klinische Besserung korrelierte mit der Abnahme der NMDAR-AK. – In vitro führten die NMDAR-AK zu einer Abnahme der Zelloberflächen-NMDA-Rezeptoren und der NMDAR-Cluster in den postsynaptischen Dendriten. Der Prozess war reversibel bei Entfernung der Antikörper. Die Pathogenese der Krankheit scheint (also) durch Antikörper vermittelt zu werden. Die Korrelation zwischen Antikörpertiter und neurologischem Verlauf sowie die Abnahme von NMDAR unter dem Einfluss von NMDAR-AK legt nahe, dass die Antikörper eine pathogenetische Rolle spielen. Dies zeigt auch der Befund, dass in vitro bei Entfernung der AK die NMDA-Rezeptoren wieder ansteigen. Vereinbar mit einer AK-induzierten Krankheit ist die Erkenntnis, dass verschiedene NMDAR-Antagonisten, wie MK801, Ketamin oder Phencyclidin ähnliche Symptome erzeugen, wie sie bei der NMDAR-AK-Encephalitis beobachtet werden. Bei einigen Patienten wurde nachgewiesen, dass bei immunsuppressiver Behandlung der Rückgang der NMDAR-AK im Liquor langsamer ablief, als im Serum.
Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld M, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol 2011; 10:63-74.
2007 Entdeckung einer Encephalitis in Verbindung mit NMDAR-AK. Symptome: Psychose, Gedächtnisdefizite, cerebrale Anfälle, Sprachstörung, Bewusstseinstrübung oder Bewusstlosigkeit, Katatonie, abnorme Bewegungen, autonome Instabilität, Hypoventilation. Betroffen sind Kinder und junge Erwachsene mit oder ohne Tumorassoziation. Gutes Ansprechen auf (immunsuppressive) Behandlung. Neigung zum Rezidiv. Encephalitis häufig assoziiert mit Ovarialteratom. Unter immunsuppressiver Behandlung (Kortikoide, Immunglobuline, Plasmaaustausch) deutliche Besserung bei 75% der Patienten. Die klinische Besserung korrelierte mit der Abnahme der AK-Titer. NMDAR-AK führen zu einer reversiblen Verminderung der synaptischen NMDAR. Die NMDAR-AK haben wahrscheinlich pathogenetische Bedeutung bei der NMDAR-AK Encephalitis. Die pathogenetische Bedeutung der AK zeigt sich auch in der Korrelation zwischen klinischem Verlauf und AK-Titer im Liquor und weniger häufig im Serum. Im Tierexperiment führten die AK zu einer Verminderung der NMDAR; in vitro führten die AK (ebenfalls) zu einer Abnahme der NMDAR-Oberflächenproteine und einer Abnahme der Clusterdichte und der synaptischen Lokalisation.
Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Armangué T, Glaser C, Iizuka T, Honig LS, Benseler SM, Kawachi I, Martinez-Hernandez E, Aguilar E, Gresa-Arribas N, Ryan-Florance N, Torrents A, Saiz A, Rosenfeld MR, Baltice-Gordon R, Graus F, Dalmau J. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013; 12:157-65.
Retrospektive Studie 2007 bis 2012. Patienten mit NMDAR-AK im Serum oder Liquor. Untersuchung der Symptomatik zu Beginn der Studie sowie im Krankheitsverlauf 4, 8, 12, 18 und 24 Monate nach Krankheitsbeginn. Behandlung mit first-line-Immunotherapie (Steroide, intravenös Immunglobulin, Plasmapherese). Second-line-Immunotherapie mit Rituximab und Cyclophosphamid und Tumorentfernung. – 501 Patienten behandelt mit first-line-Immunotherapie oder Tumorentfernung, nach vier Wochen Besserung bei 53%. Bei Patienten, die nicht auf first-line-treatment ansprachen erfolgte in 57% der Fälle second-line-Immuntherapie, die den Krankheitsverlauf verbesserte. Während der ersten zwei Jahre der Immuntherapie wurde bei etwa 80% der Patienten ein gutes Ergebnis erzielt. Etwa 8% der Patienten verstarben. Nach zwei Jahren zeigten 81% der Patienten einen guten Behandlungserfolg. Bei frühzeitiger Behandlung war die Prognose günstiger. 8% hatten einen oder mehrere Rezidive. Bei diesen Rezidiven war in 67% die Symptomatik weniger ausgeprägt, als zu Beginn der Erkrankung. Die Studie zeigt, dass Immunotherapie und Tumorentfernung bei NMDAR-AK-Encephalitis in 81% der Fälle zu einer Besserung führt. Zudem führte eine second-line-Immunotherapie (Rituximab, Cyclophosphamid) zu einer Besserung bei den Patienten, die auf die first-line-Behandlung nicht ansprachen. Symptomatik: kognitive Störungen, Verhaltensstörungen, Wahrvorstellungen, Psychose, Katatonie, abnorme Bewegungen (orofaziale Dyskinesie, Choreoathetose). – Der Nachweis von NMDAR-AK bestätigt die Diagnose einer Immunencephalitis.